刘宏伟：肠道微生物对话天然产物活性分子

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尊敬的各位关心、热爱肠道研究和肠道科普的朋友们，我是来自中国科学院微生物研究所的刘宏伟研究员。

今天我将和大家分享中药天然药物活性分子调控肠道微生物、改善机体健康的最新进展，我的汇报题目是《天然产物活性分子与肠道微生物的对话》。

众所周知，中医药是世界传统医学的瑰宝，整体医学观和标本兼治是中医药治疗哲学的核心。

中药复方是中医治疗疾病的物质基础，每味中药含有数百个化学分子，一个复方就是上千个化学分子的组合。这些化学结构多样的分子如何与机体复杂的生物调控网络相互作用，从而实现扶正固本、驱邪祛病的作用，一直是现代中药学家不断探索的科学前沿和重要问题。

认知肠道微生物贡献

近年来肠道微生物组学的快速发展，使我们认识到肠道微生物与机体的平衡和稳态密切相关，肠道菌群的结构、功能的变化会通过各种信号通路，如肠肝轴、肠脑轴等，影响机体的健康和稳态平衡。

中药多以口服为主，复杂的中药成分到达肠道后，会与肠道微生物发生相互作用。解析中药天然药物活性分子、肠道微生物和宿主三者之间的作用和关系，将为中药药效、作用机制的研究提供新的证据和思路，同时有助于阐明肠道微生物的功能和分子机制。

肠道菌群在临床药物的吸收、代谢和药效方面均发挥了重要作用，如著名的降脂药物洛伐他汀，需要被肠道细菌化学转化为活性形式，进一步发挥药理作用。

我们熟悉的小檗碱，可以被肠道微生物转化为肠道更容易吸收的代谢产物，进而发挥功能。肠道菌群也被证明是著名降糖药二甲双胍的作用靶点之一。

中药天然药物中含有很多的活性化合物，其中像姜黄素、大黄素、异黄酮、皂苷、多酚等口服生物利用度都比较低。

这些口服生物利用度比较低的天然产物活性化合物如何发挥作用，一直是困扰着中药药物学家的一个问题。肠道微生物组学的发展为解析这些口服难吸收的小分子化合物的药理作用和作用机制，提供了新的手段和路线。

近期，我们接受天然产物权威的综述刊物Natural Product Reports的邀请，撰写了天然产物活性分子与肠道微生物互作的综述，系统地总结了近年来活性天然产物与肠道微生物研究的一些重要进展，也总结了天然产物活性分子菌群互作机制研究的一个总体策略。

这个策略分为4个方面。

首先，我们通过动物模型或者人群队列研究，来明确中药天然产物活性分子的表型。

进而利用菌群移植、无菌小鼠等实验手段，证明中药天然药物活性分子的药理表型和肠道菌群之间的因果关系。

进一步我们采用多组学的策略，如微生物组测序分析、代谢组分析、转录组分析、蛋白组分析等手段，解析肠道菌群介导中药药效的作用机制，并且结合培养组学等手段获得直接参与介导作用的关键肠道细菌。

然后通过遗传和宿主相互作用分析，解析了关键肠道细菌通过哪些信号通路来调控机体的平衡和稳态，来改善疾病。

分享领域最新进展

下面我们举几个例子来介绍一下最新的研究进展情况。

人参

人参是大家熟悉的中药，近年来人参的大规模栽培使它走进了寻常百姓家。人参是众所周知可以对抗多种疾病、扶正固本的非常好的一个中药材，它富含有多糖和皂苷。

这个研究表明，人参多糖可以有效地改善肥胖以及肥胖引起的一些代谢综合征的症状。

进一步分析发现，人参多糖富集了肠道的屎肠球菌，屎肠球菌通过产生肉豆蔻酸来刺激脂肪组织的白色脂肪向棕色脂肪转化，刺激机体产热，发挥减肥的作用。

冬虫夏草

大家知道，冬虫夏草是一个珍贵的药材。冬虫夏草的无性菌丝的高分子多糖，也可以很好地改善肥胖引起的口服糖耐量异常、高脂血症。

通过研究发现，冬虫夏草的菌丝高分子多糖，它是通过改善肠道菌群，富集肠道的戈式副拟杆菌，进一步发挥减肥和改善代谢综合征的作用。

通过粪菌移植试验证明，戈式副拟杆菌具有非常好的降糖、降脂和减肥的作用。

小檗碱

小檗碱在临床实践中，除了具有抗菌的作用，还发现它可以改善糖尿病人群或者高血脂人群的血糖血脂水平。

近年来，通过肠道微生物组学的研究，揭示了小檗碱改善肠道菌群、富集丁酸产生菌、调控胆酸代谢、调节支链氨基酸代谢，以及调节氧化三甲胺代谢等重要的肠道代谢物来发挥降糖、降脂、抗代谢综合征作用。

展示团队工作成果

我介绍一下我们团队近几年在中药天然药物活性分子与肠道微生物方面的一些研究工作。我将介绍中药茯苓、祁连山荷叶离褶伞、灵芝这三大活性化合物与肠道菌群的研究。

茯苓

茯苓是大家熟悉的菌类药材，具有健脾利湿的功效。茯苓富含有多糖类成分，特别是含有大量的水不溶性多糖。

我们通过小鼠的肥胖模型研究，发现茯苓的水不溶性多糖可以有效地改善肥胖引起的口服糖耐量异常、高脂血症以及非酒精性脂肪肝。

通过进一步的研究发现，茯苓多糖主要是富集了小鼠肠道的丁酸产生菌，改善了肠壁完整性，抑制了内毒素血症，进而改善了代谢综合征。

在酒精性脂肪肝的动物模型中，我们发现，茯苓水不溶性多糖可以有效地抑制条件致病菌的增殖，特别是还可以抑制肠道中真菌的扩增，从而降低肝脏的炎症，降低全身系统性炎症，从而改善酒精性脂肪肝。

荷叶离褶伞

荷叶离褶伞是我们国家祁连山地区特有的珍稀食用真菌。

我们提取了荷叶离褶伞的多糖，发现也具有非常好的减肥作用。它主要是通过富集肠道的拟杆菌属、乳杆菌属的细菌，促进拟杆菌属、乳杆菌属细菌的增殖。

这两类细菌可以通过代谢，促进肠道初级胆酸向次级胆酸的转化，特别是增高了脱氧胆酸和石胆酸的水平。进而这些次级胆酸在脂肪组织中可以通过TGR5信号通路，激活白色脂肪向棕色脂肪的转化，促进机体的产热，从而实现减肥降脂的作用。

灵芝

灵芝被誉为仙草，是我们国家重要的菌类药材，具有多种有益的药理作用，比如抗癌、降糖、降脂、抗脂肪肝等作用。

近年来，我们团队对灵芝活性分子进行了系统的研究，获得了大量灵芝来源的活性化合物。通过体内外的药理活性筛选，我们发现其中一个灵芝化合物具有非常好的降脂、减肥和抗脂肪肝的作用。

灵芝显著改善糖脂代谢

我们进一步研究了这个分子与肠道微生物相互作用的一些作用机制，通过小鼠的肥胖糖尿病动物模型，我们发现灵芝化合物可以有效地减肥、降糖和降脂。

通过菌群的分析以及培养组学的分析，我们发现给予小鼠口服灵芝化合物之后，小鼠肠道拟杆菌属的细菌显著增加了，特别是我们分离到狄氏副拟杆菌这样一个肠道细菌。

通过人群的肠道微生物组数据分析，我们发现副拟杆菌属的肠道细菌和肥胖呈明显的负相关：在体重正常人群中，副拟杆菌属的细菌是丰度很高；在肥胖和超重的人群中，副拟杆菌属的细菌是丰度下降的。

进而我们利用动物模型评价了狄氏副拟杆菌的减肥作用，我们发现给予小鼠口服狄氏副拟杆菌之后，它的体重可以显著下降，可以明显地改善肥胖引起的口服糖耐量异常，可以显著地降低血脂，显著地改善非酒精性脂肪肝症状。

进一步的作用机制研究，我们发现，通过靶向代谢轴给予小鼠口服狄氏副拟杆菌后，小鼠肠道的短链脂肪酸，特别是琥珀酸的水平显著升高。而且还发现次级胆酸，包括脱氧胆酸、石胆酸和熊去氧胆酸，在肠道的水平也是显著升高的。

我们通过深入的研究揭示了琥珀酸通过激活肠道的糖异生途径，进而通过肠脑轴来调控机体血糖代谢，减少进食，来降低血糖的作用。

这些次级胆酸是可以通过肠道法尼酯X受体（FXR）信号通路来调控脂代谢。也就是说狄氏副拟杆菌通过产生两类有益的代谢物，如琥珀酸和次级胆酸，分别通过肠肝轴、肠脑轴来调控血糖和血脂。

我们还分析了肠道不同部位狄氏副拟杆菌的丰度和琥珀酸的水平，我们发现在回肠和空肠节段，狄氏副拟杆菌的丰度是高的，而且对应的琥珀酸的水平也是最高的。

灵芝缓解非酒精性脂肪肝

在后续的研究中，我们还采用了大鼠的非酒精性脂肪肝的动物模型，来评价灵芝化合物的抗非酒精性脂肪肝的作用。给予大鼠化合物之后，可以很好地改善它的非酒精性脂肪肝的症状。

通过肠道菌群的数据分析，我们发现，它主要是富集了拟杆菌属的肠道细菌，特别是卵形拟杆菌、普通拟杆菌和解木糖拟杆菌，其中解木糖拟杆菌增加的丰度是最高的。

因此，我们选择解木糖拟杆菌进行深入的研究。

给予小鼠口服解木糖拟杆菌之后，它可以改善由高脂食物引起的非酒精性脂肪肝的症状。

另外我们还发现，给予小鼠口服解木糖拟杆菌之后，小鼠粪便的叶酸和血液的叶酸水平均显著升高。

我们通过基因组分析发现，解木糖拟杆菌的基因组具有比较完整的叶酸合成通路，通过敲除其叶酸合成代谢中的一个关键基因，就是folP基因之后，我们获得了解木糖拟杆菌的一个突变株。

通过比较解木糖拟杆菌突变株和野生株，在动物模型上的抗非酒精性脂肪肝的作用，我们发现，把叶酸合成基因敲除之后，可以有效地降低解木糖拟杆菌的抗非酒精性脂肪肝的作用。

我们知道，叶酸代谢对于肝脏的健康非常重要。它可以通过一碳代谢来维持肝脏的脂肪水平以及肝脏的氧化应激水平。

我们的研究揭示了解木糖拟杆菌通过在肠道促进活性叶酸的合成，进而提高机体的活性叶酸水平，来上调肝脏中的一碳代谢，从而实现胆固醇和脂肪的外排，提高肝脏的抗氧化应激的能力，从而发挥抗非酒精性脂肪肝的作用。

灵芝抗动脉粥样硬化

在临床中我们发现，非酒精性脂肪肝和动脉粥样硬化发生的比例非常高，所以下一步我们分析研究了灵芝化合物抗动脉粥样硬化的作用。

通过ApoE-/-小鼠的动物模型实验，我们发现灵芝化合物具有非常好的抗动脉粥样硬化的作用。它可以显著地降低血浆的胆固醇、降低甘油三酯，改善动脉粥样硬化的损伤。

通过肠道微生物的数据分析，我们发现，灵芝主要是增加了肠道的粪副拟杆菌的丰度。

通过代谢通路的分析以及功能的预测，我们发现支链氨基酸的代谢水平显著增加。进一步我们测定了血液和粪便的支链氨基酸的水平，发现给予小鼠口服灵芝化合物之后，支链氨基酸的水平是显著下降的。

我们给予小鼠口服了粪副拟杆菌，发现它具有和灵芝化合物相似的抗动脉粥样硬化的作用。

同时也发现了给予小鼠口服粪副拟杆菌之后，血浆的支链氨基酸的水平是下降的，粪便的支链氨基酸水平也下降。同时，支链氨基酸的代谢产物支链脂肪酸的水平在粪便的浓度是增加的。

我们知道支链氨基酸是心血管疾病的一个重要生物标志物。支链氨基酸的水平升高，被认为和胰岛素抵抗、动脉粥样硬化发生有直接的相互关系。

长期的支链氨基酸水平提高，可以诱导机体产生胰岛素抵抗，可以上调主动脉的mTOR信号通路，产生炎症，而且加重动脉粥样硬化。

通过对粪副拟杆菌基因组的分析，我们在其基因组中找到了参与支链氨基酸代谢的关键基因。进一步通过遗传手段将其基因敲除之后，我们获得了粪副拟杆菌的突变株。

通过动物模型比较了粪副拟杆菌野生株和突变株的抗动脉粥样硬化的作用，我们发现当将粪副拟杆菌支链氨基酸代谢的关键基因消除之后，粪副拟杆菌就不具有抗动脉粥样硬化的作用。

进一步我们分析了两个人群队列。在中国的动脉粥样硬化人群队列中，我们发现动脉粥样硬化患者的肠道微生物菌群中，粪副拟杆菌的丰度是显著降低的，同时参与支链氨基酸代谢的关键基因的基因水平也是降低的。在欧洲的心血管队列人群中，我们也发现了类似的现象。

因此我们认为，灵芝化合物通过促进肠道粪副拟杆菌的生长，提高粪副拟杆菌的丰度。而粪副拟杆菌进一步在肠道有效地促进支链氨基酸的代谢，降低血液支链氨基酸的水平，从而改善胰岛素抵抗症状，抑制主动脉mTOR信号通路，发挥抗炎和抗动脉粥样硬化的作用。

非常感谢热心肠研究院的邀请，使我们有机会和大家一起分享一下近几年来中药天然药物活性成分与肠道微生物互作方面研究的一些重要进展。

中医药是我们国家重要的宝库、重要的宝藏，在我们民族发展和对抗疾病的过程中，发挥了重要的作用。

中药的现代化，必须要从肠道微生物的角度去认识和挖掘，阐明中药通过肠道微生物发挥重要的作用机制，必将为中药现代化做出重要的贡献。

谢谢大家！